Akcja Wasteland 2 rozgrywa się na Ziemi, która pod koniec lata 90. została przetrzebiona przez wojnę nuklearną. W produkcji inXile wchodzimy w buty członka oddziału Desert Rangers, grupy składającej się z niedobitków armii amerykańskiej. Od wydarzeń ukazanych w pierwowzorze minęło piętnaście lat.